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| 基因组如何改变未来？（科技日报） 游雪晴 |
6月9日，北京中国科技会堂312会议室，中科院第十次院士大会生物学部学术报告会会场，刚刚八点半，这个中等的会议厅已经没有空位子了，门口还拥着不少人，工作人员在后排和过道刚摆好的一些临时座位也坐满了。听众中有参加院士会的院士，既有生物学部的，也有其他学部的，更多的是慕名而来的普通群众，毕竟这是两院院士会第一次向公众开放学术活动，那份对新知识、对科学家的好奇吸引着众多的大学学生、中学教师、普通百姓进入科学的讲堂。 生物学部的学术报告特别吸引人之处在于“人类基因组研究”———近来全世界都关注的一个重大科研项目。孔祥复院士的“功能基因组学研究及展望”，张春霆院士的“生物信息学的现状与展望”，人们希望能从这些学术报告中更多地了解人类基因组，了解这项研究。“人类基因组研究能为我们带来什么？”“今后能不能利用基因药物、基因疗法攻克现在的顽症？”“通过对人体基因的研究，我们都能长寿吗？”“科学家会不会利用拼接、组合DNA造出新生命？”现在人类基因组测序工作已经进入了尾声，人们更关心的是人类基因组研究将为我们带来些什么？会如何改变我们的生活？就此，记者在两院院士会的会上、会下进行了一系列采访。用基因药物治病 人类基因组研究是一项基础性的研究，有科学家把基因组图谱看成是指路图，类似于化学中的元素周期表，也有科学家把基因组图谱比作字典；但不论是从哪个角度去阐释，人类对自身在分子水平上的研究，其应用前景都是相当广阔的，尤其是在促进人类健康、预防疾病、延长寿命等方面。国家人类基因组南方中心主任陈竺院士认为，人类10万个基因的信息以及相应的染色体位置被阐明后，将成为医学和生物制药产业知识和技术创新的源泉。从目前研究来看，一些困扰人类健康的主要疾病，例如心脑血管疾病、糖尿病、肝病、癌症等都与基因有关，依据已知的基因序列和功能，找出这些基因并针对相应的靶位进行药物筛选，甚至基于已有的基因知识来设计新药。基因药物将成为21世纪医药中的一支新锐。也正因此，各大生物医药公司对于基因的争夺才日趋白热化。基因检测疾病隐患 基因研究不仅能够为筛选和设计新药提供基础数据，也为利用基因进行检测和治疗提供了可能。由于现在了解的主要疾病大多不是单基因疾病，而具有不同基因序列的人对不同的疾病会有不同的敏感性，比如，有同样生活习惯和生活环境的人，对同一种病的易感性会非常的不一样，都是吸烟人群，有人就易患肺癌，有人却不易。医生会根据各人不同的基因序列给予指导，因人而异地养成科学合理的生活习惯，最大可能地预防疾病。 据悉，从今年6月起，国家计划生育委员会将采用陕西超群公司的基因芯片，对育龄人群和胎儿进行检测，快速诊断被测对象是否带有乙肝病毒、丙肝病毒和艾滋病病毒等。该公司将在10个省市建立10个基因芯片检测技术中心，有关人士预计两年内这一技术可在中国普及。 美国国家人类基因组研究所所长柯林斯博士说，今后10年内，基因检验将成为预测个体对疾病敏感性的例行手段。50年内，以基因组学为基础的综合卫生保健在美国将成为平常事，在许多情况下可以预防疾病，并设计出个性化的治疗方法。人类基因组图谱绘制完成之后，科学家们将深入认识各种疾病基因，以及这些基因同其它基因和环境的相互作用。在2010—2020年间，基因疗法将成为一种普通的治疗方法，至少对一小部分疾病来说是这样。带着自己的基因组图谱去看病 科学家们认为，人类有一个共同的基因组。任意挑出两个人，他们的基因序列99．9％以上是相同的。不同种族、不同个体间基因序列的差异不到0．1％，但正是极少数基因上的序列差别，形成了地球上千差万别的芸芸众生。 也许30—40年以后，如果你去看病，医生会问你是否带上了自己的基因图谱档案，你也会质疑医生是否具有解读某种级别的个人基因图谱的资格。中国科学院遗传研究所人类基因组中心于军教授认为，随着技术的不断进步，或许在一二十年后，基因组测序所需的时间和成本就能降低到个人可以接受的程度。届时，医生可根据这些信息对某些疾病作出正确的基因诊断和预测某些疾病发生的可能性，进而对患者实施基因治疗和生活指导等。活到100岁不成问题 随着基因和基因组研究的进展，许多疾病在发作之前就能在分子水平上得到治疗，对人类“衰老基因”和“长寿基因”的详细了解也将激发人类为增加自己寿命而努力。 目前，一些国家的人口平均寿命已突破80岁，中国也突破了70岁。柯林斯预测说，到2050年，人类的平均寿命将达到90—95岁。中国工程院院士、中国医学科学院院长巴德年教授则说，再过20年人类有望攻克癌症，心脑血管疾病可望得到有效防治，在2020—2030年间，可能出现人口平均寿命突破100岁的国家。挑战生命伦理学 去年，美国发现的益智基因引起了不小的轰动，人人都希望自己、希望下一代更聪明，能否通过基因修改而使自己更聪明，甚至干脆就凭空制造出一个聪明的新生命。这种想法很可能在若干年后变为现实，科学家们或许能够将DNA碱基连在一起，生成基因和基因组。 柯林斯说，如果创造出的基因组能够在其周围制造出细胞，生成的细胞又能够可靠地增殖，那么就有可能凭空制造出全新的生命。我们可以想见，由此带来的社会伦理问题绝不会比克隆少。同时，由于个人的基因序列成为每个人最基本的生理隐私，什么人有权利获知就会成为一个法律和伦理问题。而对某类疾病易感的人群，是否出现基于基因序列的歧视，也成为生命伦理学家们关注的一个新课题。随着遗传信息爆炸式的增长，其双刃剑的色彩将愈发浓厚。在伦理和法律层面上认识基因，将成为我们不得不面对的问题。 今天的基因组计划将如何改变我们的未来？人类基因组研究的知名专家、美国塞莱拉公司首席科学家范特教授说的一句话是最好的答案：“破译基因组密码的意义就如同在刚发现电的那个时代，没有人能想像出个人电脑、互联网一样。”未来是难以预料的，但它已经越来越多地掌握在了人类自己的手中。 |
| 解读“生命天书”更重要（科技日报） 游雪晴 |
| 7月中旬，在人类基因组测序方面大出风头的美国塞莱拉基因公司宣布，他们在完成了人类基因组工作草图之后，已经开始了围绕人体蛋白质进行的研究，以全面破解主导人体内所有化学反应的蛋白质，了解人体所有蛋白质之间的功能及其相互间的关系、以及它们引发疾病的原理。业内人士认为，此举将促进该公司从提供单纯基因信息迈向工业化制药。这种研究被称为蛋白质组学，目前已有不少科学家在进行这方面的工作，但以商业为目的的研究，这还是第一次。这也意味着随着人类基因组大规模测序工作接近尾声，以功能基因组学和蛋白质组学为主要研究内容的后基因组时代来临。 人类尚未破解生命之谜“前一段在报道人类基因组序列工作草图完成时，不少媒体都使用了‘破解生命之谜’、‘解读生命天书’等词，其实这种表述是不准确的。”中国科学院上海生命科学研究院副院长赵国屏教授在7月初接受记者采访时一再强调这一点。“完成人类基因组测序，仅仅是在破解生命之谜的道路上迈出了一步，艰辛而繁重的研究还在后面。”为了进一步解释这种说法，赵国屏教授做了一个很形象的比方：构成英语的基础是26个字母。这些字母构成单词、句子乃至文章。从单词到文章，在不同层次上，它们都或多或少含有“信息”。但将这26个字母胡乱排列，就不可能含有任何信息，而只是堆“文字垃圾”。包含人类全部遗传信息的24条染色体的DNA，是由30亿个四种不同的核苷酸组成；遗传信息的秘密，就在于这四种核苷酸的有序排列。形象地说，它们以一定的规律排列，组成“单词、句子、标点符号、段落”，最终组成一篇孕育和传递生命的宏文巨著！赵国屏说，“人类基因组计划”就是测定全部30亿个核苷酸的排列次序。以每个核苷酸作为一个字符来印书，就相当于印制3000本每本1000页每页1000字的“天书”！完成测序只不过是我们打开了这本天书，但我们仍然不能读懂它，这里面包含的信息量太大了。凭借今天人类所掌握的“遗传密码”知识，我们基本上可以从这第一步的研究成果中找出大约十万个基因。而这些基因仅是遗传指令语句中的一部分“实词”；它们在“遗传语文”中的意义和作用，多数还不清楚。 对于编码操纵基因组运作的，占基因组序列90％的“谓语部分”之重要组成成分，包括许多“虚词”，人们还知之甚少。一句话，要从基因组的全核苷酸序列获得完整的遗传信息，还要走很长的路。而唯有掌握这些信息，才算学会了“遗传语文”，读懂了这本“天书”。生物信息学帮助我们解读生命人类基因组研究的迅猛发展造成了生物学数据的迅速膨胀；对数据搜集、管理、处理、分析、释读能力的要求迅速提升。这一切靠什么来“助阵”？靠的是信息科学，靠日益先进的计算机技术。计算机数字处理速度的日新月异，使处理“海量”的人类基因组研究产出的数据及相关的大量生物信息成为可能；并直接推动生物学向深度和广度进军。当然，这同时便产生了生命科学和信息科学的重大交叉前沿学科：生物信息学。 中科院生物物理所陈润生研究员，从80年代初开始从事生物信息学的研究，他这样解释生物信息学在人类基因组和后基因组研究中的作用：大规模测序是基因组研究的最基本任务，它的每一个环节都与信息分析紧密相关。目前，从测序仪的光密度采样与分析、碱基读出、载体标识与去除、拼接与组装、填补序列间隙，到重复序列标识、读图预测和基因标注的每一步都是紧密依赖基因组信息学的软件和数据库的。特别是拼接和填补序列间隙更需要把实验设计和信息分析时刻联系在一起。 拼接与组装中的难点是处理重复序列，这在含有约30％重复序列的人类基因组中显得尤其突出。“目前，生物信息学最活跃的前沿是‘基因组信息学’，它正在成为基因发现和钓取、基因组密码破译并推动实验科学的强有力工具。”陈润生先生介绍说，“人类基因组的工作草图即将完成，因此发现新基因就成了当务之急。使用基因组信息学的方法通过超大规模计算是发现新基因的重要手段，可以说大部分新基因是靠理论方法预测出来的。比如啤酒酵母完整基因组（约1300万碱基）所包含的6千多个基因，大约60％是通过信息分析得到的。当人类基因找到之后，自然要解决的问题是：不同人种间基因有什么差别；正常人和病人基因又有什么差别。这就是通常所说的单核苷酸多态性（SNPs）。构建SNPs及其相关数据库是基因组研究走向应用的重要步骤。在我国开展中华民族SNPs研究也是至关重要的。”随着人类基因组测序逐渐接近完成，一些学者就提出如下的问题：即使我们已经获得了人的完整基因图谱，那我们对人的生命活动能说明到什么程度呢？于是他们提出了一系列由上述数据所不能说明的问题，例如：基因表达的产物是否出现与何时出现；基因表达产物的浓度是多少；是否存在翻译后的修饰过程，若存在是如何修饰的；基因敲出（knock－out）或基因过度表达的影响是什么；多基因的表现型如何等。概括这些问题，其实质应该是：我们虽然知道了基因，知道了核酸序列，但我们不知道它们是如何发挥功能的，或者说它们是如何按照特定的时间、空间进行基因表达的，表达量有多少。 为了得到基因表达的功能谱，国际上在核酸和蛋白质两个层次上都发展了新技术。这就是在核酸层次上的DNA芯片技术和在蛋白质层次上的二维凝胶电泳和测序质谱技术，也称蛋白质组技术。作为我国为数不多的生物信息学领域研究人员，天津大学张春霆院士的研究在国际同行中也颇受重视，他这样归纳了生物信息学：生物信息学是一门交叉学科，是在生命科学的研究中，综合运用数学、计算机科学和生物学的各种工具，对生物信息进行获取、处理、储存、检索、解释和分析，来阐明和理解大量数据所包含的生物学意义。它是当今生命科学和自然科学的重大前沿领域之一，同时也将是21世纪自然科学的核心领域之一。张春霆院士说，生物信息学的研究重点主要体现在基因组学和蛋白组学两方面，具体说，是从核酸和蛋白质序列出发，分析序列中表达的结构与功能的生物信息。生物芯片（Biochip）的应用将为上述研究提供最基本和必要的信息及依据，成为基因组信息学研究的主要技术支撑。生物信息学的发展为生命科学的进一步突破及药物研制过程革命性的变革提供了契机。就人类基因组来说，得到序列仅仅是第一步，后一步的工作是所谓后基因组时代的任务，即收集、整理、检索和分析序列中表达的蛋白质结构与功能的信息，找出规律。生物信息学将在其中扮演至关重要的角色。 |
| 《科技日报》 2000年08月21日 |