标题：诺华CAR-T疗法正式获批上市，成为主流治疗手段还有多远？
当地时间2017年8月30日，美国FDA宣布诺华公司的CAR-T疗法tisagenlecleucel（原CTL019）正式获批上市，其商品名为Kymriah，用于治疗25岁以下急性淋巴细胞白血病（ALL）的复发性或难治性患者，诺华为其定价47.5万美元, 并可能实施“按疗效付费”。至此，Kymriah成为全球首个获批的CAR-T疗法,开启了肿瘤免疫治疗新篇章。
一、什么是CAR-T疗法？
CAR-T，全称为嵌合抗原受体T细胞免疫疗法（Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy），是近几年最重要的发现之一。CAR-T疗法通过采集患者的外周血并提取T细胞，把病人的免疫T细胞在体外通过生物技术改造，令其识别肿瘤细胞表面的抗原，然后把这些细胞回输给病人，达到识别、杀死肿瘤细胞的治疗效果，同时避免了对正常组织的损伤。2012年，小女孩Emily Whitehead因ALL接受CD19 CAR-T临床试验并奇迹般的恢复了健康，至今已有五年的时间，治疗后的Emily身体健康，能像其他正常孩子一样享受生活，她的故事激励着无数科研工作者投身到CAR-T研究当中。
图1 通过CAR-T疗法治愈的Emily Whitehead
（图片来源：emilywhitehead.com）
二、缓解率及安全性方面是诺华领先胜出的重要因素
在全球开展CAR-T技术领域研究的机构中，要以诺华，Kite和Juno为先。在这一竞争进程中，诺华的风头原本并不及Juno和Kite，尤其是诺华在去年8月进行了裁员并对公司的细胞与基因疗法部门进行了调整。而在此前的评审中，诺华的CTL019以10:0的投票结果获得了FDA肿瘤药物专家咨询委员会（ODAC）的一致推荐，究其领先胜出可能存在的影响因素，我们对三大公司的CAR-T主流疗法进行了对比：1）在时间方面，虽然诺华的CTL019获得FDA突破性疗法认证早于Kite和Juno，但Kite在去年12月率先递交了针对NHL的新药滚动申请，可见时间并非诺华胜出的主要因素。2）在适应症方面，JCAR015、KTE-C19与CTL019均是针对B细胞恶性血液系统肿瘤，且选择的靶点都是CD19，并无明显差异。3）在缓解率方面，根据诺华此次公布的临床试验结果，使用CTL019治疗后超过6个月的15例患者中只有2例复发，2例在未复发时接受了非造血干细胞移植的其他疗法，11例患者保持了持续的完全缓解。4）在安全性方面，Juno的JACR015在临床研究中先后出现5例脑水肿引起的患者死亡，于2017年3月宣布终止该项目；Kite制药的KTE-C19也在今年4月底出现1例患者死亡；相比之下，诺华虽有43例患者发生过细胞因子释放综合征（CRS）或神经毒性相关副作用，但未出现因不良反应造成的死亡事件。5）在共刺激域的选择上面，JCAR015与KTE-C19都是采用CD28作为共刺激结构域，其特点是刺激CAR-T细胞在体内迅速扩增，但同时也使得细胞迅速耗竭；而诺华的CTL019是使用4-1BB作为共刺激结构域，CAR-T细胞在体内的扩增相对较温和，存续时间长。因此，从结果来看，CTL019保持了更为持久的完全缓解率可能是诺华领先胜出的重要因素，与此同时，CTL019的安全性方面也占有很大优势，而导致严重不良事件的发生很可能与共刺激结构域的选择及不良事件的控制环节相关。由于诺华并未透露更多细节，因此在制备及技术环节是否还有其独到之处目前尚不得而知。
图2 诺华、KITE和JUNO三大公司CAR-T技术发展的重要节点
表1 三大公司的CAR-T主流疗法对比
三、全球各大CAR-T研发机构争先开展研究，国内企业积极布局
在肿瘤治疗领域竞争激烈的时代背景下，全球各大CAR-T研发机构争先开展相关研究。KITE曾在今年7月12日宣布，在保障质量的前提下，从提取患者细胞到CAR-T细胞回输进患者体内，这一过程可缩短至16-18天，甚至可能14天，与诺华的22-29天及Juno的24天相比，减少了患者窗口期的风险；Juno作为CAR-T疗法的鼻祖，虽放弃了JCAR015的开发，但在其提交的JCAR017关于非霍奇金淋巴瘤和儿科急性淋巴细胞白血病的第一期研究数据中，治疗儿童急性淋巴细胞白血病的完全缓解率达到了85%，有可能成为儿童ALL患者的新选择。
随着我国对CAR-T技术的研究不断深入，国内企业的积极布局和产业链的延伸，我国的CAR-T细胞治疗技术也在紧随国际趋势的发展。2016年4月，药明康德和Juno在上海宣布成立合资公司药明巨诺，共同开展CAR-T和TCR疗法的研发和生产；诺华投资10亿美元、在上海建设的全球第三大研发中心也于去年公开亮相；2017年1月，复星医药与Kite签订合同，设立中外合营企业复星凯特生物科技有限公司，并引进Kite公司的CAR-T治疗产品KTE-C19，为淋巴瘤患者带来全球领先的治疗手段。斯丹赛生物技术有限公司目前已与全国10家三甲医院合作对41例r/r型B淋巴细胞白血病人开展临床研究，一个月时统计的完全缓解率达到83%。针对CAR-T靶点受限的问题，西比曼生物科技有限公司的CAR-T CD20靶向技术获得首个国家专利授权，其治疗复发或难治型B细胞非霍奇金淋巴瘤的Ⅱa临床试验结果显示患者治疗后总的客观反应率达到81.8%，为我国CAR-T细胞免疫技术进入产业化阶段带来了鼓舞和希望。
四、攻克难关，CAR-T疗法成为肿瘤治疗新希望
总体来看，CAR-T疗法有望成为血液系统肿瘤的主流治疗手段，但仍有几个难关需要攻克：1）在副作用方面，由于CAR-T技术需要对患者自身T细胞进行重新“编辑”及“回输”，在这一过程中，免疫系统常被过度激活而攻击机体，引起十分凶险的细胞因子风暴，而神经毒性及严重的脑水肿也会导致死亡事件的发生；2）在制备周期方面，CAR-T细胞从“提取”到“包装”的生产过程耗时较长，导致部分患者的肿瘤在生产细胞的窗口期进一步恶化；3）在有效性方面，CAR-T疗法的长期疗效仍需进行长时间的随访观察。针对这一突破性疗法亟待解决的问题，Bellicum公司展示其最新的CAR-T/TCR双开关技术，可通过注射药物触发T细胞的迅速凋亡，缓解细胞毒性反应。Cellectis也在今年获准启动了其“成品型”或同种异体的CAR-T产品 UCART123 的临床试验，如试验成功，将不需要从患者身上采集细胞，大大减少了窗口期的风险，并对这类药物的可及性及成本效益带来巨大的转变。
而在让血液肿瘤患者看到曙光的同时，CAR-T疗法在实体瘤方面的疗效亟待突破，这也是整个领域向前发展迫切需要解决的难题。科济生物在2017年美国临床肿瘤协会（ASCO）上公布了全球首个针对GPC3靶点的、使用CAR-T细胞治疗r/r型肝细胞癌的一期临床试验结果，13名接受CAR-T细胞治疗的患难治复发的肝细胞癌患者均耐受良好，未出现剂量限制性毒性(DLT)或3级以上不良反应；优瑞科也于今年6月宣布将与City of Hope合作启动CAR-T针对肝细胞癌治疗的一期临床试验。目前全球范围的研究中已发现PSMA、HER2、Mesothelin等十余种新靶点，涉及包括肝癌、前列腺癌、胰腺癌等多种类型。虽然由于肿瘤微环境等因素，CAR-T疗法在实体瘤方面的应用存在很多瓶颈而任重道远，但不得不说，在各种细胞治疗策略中CAR-T依然表现出了最具前景的发展态势。
CAR-T是一个新技术，虽存在安全性、质量控制、长远效果、产业化等诸多需要重点关注的问题，但也有着传统技术所没有的优点，是近年来最有前景的肿瘤免疫疗法之一。伴随生物技术领域的飞速发展，通过全球各大机构对问题的深入研究，对难关的逐一攻克，CAR-T疗法有望变得更安全、更有效，有望治愈更多种类的癌症，成为主流治疗手段将不会太远。
表2 我国CAR-T领域近期进展
