标题：《Nature》新刊研究速览
封面故事： 文化不同，赏乐相异
在西方文化中，一些音符组合被认为是令人愉快的，或者说和谐的，而另一些则被认为是令人不快或不和谐的。本期封面所示为两个音程的叠加频谱，其中一个音程是和谐的（完全五度），另一个是不和谐的（三全音）。和谐音程的复合频谱是谐音列（同一个基本频率的整数倍，由黑线段表示）的一部分。相比之下，不和谐音程的频谱是非谐音。人们通常认为，和谐与不和谐音程带给人的美感不同是由生理因素决定的，因而普遍存在于人类。在位于玻利维亚的亚马逊雨林中的一个偏远地带， Josh McDermott及同事与生活在那里的一个至今仍与西方文化相对隔绝的土著部落Tsimane'合作进行实验，以验证这一观点。他们发现， Tsimane'人认为和谐或不和谐的和弦与和声同样令人愉快。相比之下，玻利维亚的城市和城镇居民更喜欢和谐音，尽管喜爱程度低于美国人。这些发现表明，对和谐音的偏好并不是普遍的，而可能是因为接触特定类型的多音音乐形成的。
LETTER p.547
doi | 10.1038/nature18635
来自人体微生物群的新型抗生素
绝大多数系统性细菌感染都是来自人体微生物群的内源性病原体造成的。这是由于其多药耐药性菌株的普遍存在，机会病原体 金黄葡萄球菌（Staphylococcus aureus, 常见于鼻孔外口）是临床上最重要的病原体之一。允许或干预病原体定植的机制目前仍不清楚。这项研究显示，里昂葡萄球菌（S. lugdunensis），一种与金黄葡萄球菌共享鼻腔环境、与金黄葡萄球菌人类带菌率降低相关的共生菌，产生了一种新型环肽抗生素lugdunin，它在动物模型中抑制了金黄葡萄球菌的定植。Lugdunin对主要病原体具有杀菌作用，且不易使金黄葡萄球菌产生抗药性，这说明lugdunin，或产生lugdunin的共生菌对于防止葡萄球菌感染可能有重要价值。
ARTICLE p.511
doi | 10.1038/nature18634
带胆固醇分子的SMO结构
Smoothened（SMO）是一种 G蛋白偶联受体，在所有动物中跨膜传导Hedgehog（Hh）信号。尽管它是一个重要的发育调控因子，并且是肿瘤学中的癌蛋白和药物目标，但SMO的激活机制仍然不为人所知。本文作者解析了分辨率为3.2埃的 SMO晶体结构，并包含其胞外富半胱氨酸结构域 （CRD）域、接头序列域（linker domain）和七螺旋G蛋白偶联受体域（TMD）。意外的是，一个胆固醇分子在CRD结合位点被连接到了SMO上。据预测，能阻止胆固醇结合的突变会影响SMO传递原始Hh信号的能力。强效拮抗剂和抗癌药 Vismodegib的结合则会导致若干构形变化，并使得胆固醇从 CRD——接头序列域——TMD界面消失。
ARTICLE p.517
doi | 10.1038/nature18934
多巴胺信号快速传导
在一个关于作用于纹状体的多巴胺能神经元的重要模型中，多巴胺的相位性释放被认为驱动了基于奖励的学习，而紧张性的多巴胺释放则使系统更偏向于运动（或不运动）。Mark Howe 和 Daniel Dombeck发现，小鼠加速运动时，背侧纹状体的多巴胺能轴突内会出现快速相位信号，这种信号还能导致运动加速。他们进而展示，传递运动信号的轴突来自黑质致密部，主要以背侧纹状体为目标，而传递奖励信号的轴突则来自腹侧被盖区，主要以腹侧纹状体为目标。这些发现表明，多巴胺信号能以亚秒精度影响奖励学习和运动，并说明精确的信号时序和神经元类型与治疗多巴胺相关疾病有关 。
ARTICLE p.505
doi | 10.1038/nature18942
失活X染色体的结构
在雌性发育过程中，X染色体失活是由来自两条X染色体之一的非编码Xist RNA上调触发的。染色体构象捕获方法已经表明，失活X染色体（Xi）上有局部结构消失，同时形成了被含有DXZ4大卫星的区域分隔开的超大结构域。本文作者使用了胚胎干细胞和神经前体细胞（NPCs）中的等位基因特异性Hi-C、ATAC–seq 和RNA–seq，对小鼠Xi的结构、染色质可及性和表达状态进行了研究。除了逃脱X染色体失活的基因周围，NPCs中的Xi 没有拓扑相关结构域（TADs），这说明TAD的形成是由基因活动驱动的。含有DXZ4的区域和XistRNA决定了Xi超大结构域的结构。
LETTER p.575
doi | 10.1038/nature18589
线粒体DNA影响代谢和衰老
José Antonio Enríquez及同事使用核基因组相同、但线粒体DNA不同的同源小鼠品系，对线粒体DNA序列变异的影响进行了研究。他们显示，线粒体基因组对生理的许多层面（包括胰岛素信号传导、肥胖和端粒缩短）有着深远的影响，并导致了寿命中位数的差异。因此，非病理性线粒体DNA变异对代谢影响广泛，这种差异在生命后期更加明显。作者提出，线粒体基因组与核基因组之间的相互作用可能是影响这一现象的一个重要因素，这对线粒体置换领域或许有参考价值。
LETTER p.561
doi | 10.1038/nature18618
帮助DNA修复的袖状结构
断开的DNA端部必须被保持在一起，才能使DNA得到修复。然而，这一过程的细节目前尚不清楚。Ineke Brouwer等人结合了不同单分子技术，对 XRCC4 和 XLF修复蛋白在DNA端部的相互作用工具进行了研究。他们发现，这些蛋白形成了袖状的活动异聚复合体，它们沿DNA迅速滑动，将DNA两端连接起来，将断开的碎片保持在一起，以帮助它们重新结合。
LETTER p.566
doi | 10.1038/nature18643
超级抗HIV抗体经受测试
IIa期 临床试验显示，对于慢性感染HIV-1的患者来说，施用广谱中和抗体3BNC117 （该抗体针对HIV-1 外膜蛋白上的CD4结合位点），能在抗逆转录病毒治疗中断后延迟病毒反弹。作者推断， 在分析性治疗中断期间，3BNC117能有效阻止抗体敏感型病毒从HIV-1病毒库中出现，这一发现对HIV-1治疗工作可能有重要意义。
LETTER p.556
doi | 10.1038/nature18929